У тех, кто перенес рак, почти никогда не бывает болезни Альцгеймера. Группа китайских исследователей выяснила, что опухоли разных видов производят белок цистатин C. Он преодолевает гематоэнцефалический барьер, связывается с амилоидом и активирует рецептор TREM2 на мембране клеток микроглии, что заставляет их буквально поедать амилоидные бляшки, обращая патологический процесс вспять.

Ранее уже было известно, что активация TREM2 на микроглиальных клетках способна сдерживать развитие амилоидоза мозга при болезни Альцгеймера. Работа китайских исследователей показывает, что в случае цистатина C задействуется именно этот механизм — и благодаря ему возникает значимый клинический эффект.

Дополнительные исследования показали, что цистатин C активирует TREM2 прицельно, будучи способен одновременно связываться и с TREM2, и с бета-амилоидом. Таким образом, цистатин C работает как своеобразный молекулярный «адаптер», натравливая микроглиальные клетки на амилоидные бляшки. Бляшки в таком случае буквально пожираются микроглиальными клетками.

Механизм антиамилоидного действия цистатина C. Вверху: цистатин C связывается с амилоидом, а затем активирует рецептор TREM2 на клетках микроглии. Это переводит микроглиальные клетки в активное состояние в непосредственной близости от бляшек. Внизу: далее микроглиальные клетки «заглатывают» небольшие фрагменты амилоида — олигомеры — связанные с цистатином C. Внутри вакуолей они разрушаются до аминокислот и безвредных коротких пептидов. Это приводит к постепенному разрушению амилоидных бляшек в мозге и не дает образоваться новым. Иллюстрация сделана с помощью сервиса MindTheGraph.com
Механизм антиамилоидного действия цистатина C. Вверху: цистатин C связывается с амилоидом, а затем активирует рецептор TREM2 на клетках микроглии. Это переводит микроглиальные клетки в активное состояние в непосредственной близости от бляшек. Внизу: далее микроглиальные клетки «заглатывают» небольшие фрагменты амилоида — олигомеры — связанные с цистатином C. Внутри вакуолей они разрушаются до аминокислот и безвредных коротких пептидов. Это приводит к постепенному разрушению амилоидных бляшек в мозге и не дает образоваться новым. Иллюстрация сделана с помощью сервиса MindTheGraph.com

На клеточном уровне цистатин C обращает патогенез болезни Альцгеймера вспять. Но возможно ли создать лекарство, которое было бы его аналогом и работало так же, как сам цистатин? Ответа на этот вопрос пока нет — сначала нужно найти подход к дизайну лекарства, затем проверить его в доклинических и клинических исследованиях. На этом пути возможны неприятные сюрпризы — тем более что прежние попытки разработать лекарство, активирующее TREM2, потерпели неудачу.

Дело в том, что по чисто эволюционным причинам все рецепторы в организме человека и так работают максимально эффективно даже при тяжелых заболеваниях, поэтому большинство лекарств являются блокаторами, а не активаторами ферментов и рецепторов.

Активатор сделать сложно, но теоретически можно было бы попытаться лечить болезнь Альцгеймера готовым рекомбинатным цистатином C. Но даже такой вариант потребует длительных исследований на людях: белки могут иметь капризную фармакокинетику и работать совершенно не так, как в мышиных моделях, где их продуцируют опухолевые клетки. Правда, можно использовать генную терапию, заставив клетки человека производить повышенные количества цистатина C — но такой подход технически еще сложнее и опаснее в плане развития того же рака. Кроме того, патогенез болезни Альцгеймера слишком сложен, чтобы даже полная элиминация амилоида отключила все звенья этого патогенеза.

Надежду внушает то, что эти звенья тоже исследуются, и уже открыто много альтернативных точек приложения для возможной терапии (см., например, Мутация гена фосфодиэстеразы улучшила память мышей с болезнью Альцгеймера, «Элементы», 04.04.2024), и аналоги цистатина могли бы стать дополнительной опцией в комплексном лечении.

Источник: Xinyan Li, Xiaomei Tang, Jinyu Zeng, Limin Duan, Zhenye Hou, Lanfang Li, Yiqing Guo, Changdong Chai, Jiahao Liu, Ya Wang, Ling-Qiang Zhu, Hao Li, Tongmei Zhang, Yue Wang, Aodi He, Youming Lu. Peripheral cancer attenuates amyloid pathology in Alzheimer’s disease via cystatin-c activation of TREM2. Cell, V. 189, 3, p. 853–871, 05.02.2026.