Майкл Фокс, 55 лет. 2016 год

У тех, кто перенес рак, почти никогда не бывает болезни Альцгеймера. Группа китайских исследователей выяснила, что опухоли разных видов производят белок цистатин C. Он преодолевает гематоэнцефалический барьер, связывается с амилоидом и активирует рецептор TREM2 на мембране клеток микроглии, что заставляет их буквально поедать амилоидные бляшки, обращая патологический процесс вспять.
Ранее уже было известно, что активация TREM2 на микроглиальных клетках способна сдерживать развитие амилоидоза мозга при болезни Альцгеймера. Работа китайских исследователей показывает, что в случае цистатина C задействуется именно этот механизм — и благодаря ему возникает значимый клинический эффект.
Дополнительные исследования показали, что цистатин C активирует TREM2 прицельно, будучи способен одновременно связываться и с TREM2, и с бета-амилоидом. Таким образом, цистатин C работает как своеобразный молекулярный «адаптер», натравливая микроглиальные клетки на амилоидные бляшки. Бляшки в таком случае буквально пожираются микроглиальными клетками.

На клеточном уровне цистатин C обращает патогенез болезни Альцгеймера вспять. Но возможно ли создать лекарство, которое было бы его аналогом и работало так же, как сам цистатин? Ответа на этот вопрос пока нет — сначала нужно найти подход к дизайну лекарства, затем проверить его в доклинических и клинических исследованиях. На этом пути возможны неприятные сюрпризы — тем более что прежние попытки разработать лекарство, активирующее TREM2, потерпели неудачу.
Дело в том, что по чисто эволюционным причинам все рецепторы в организме человека и так работают максимально эффективно даже при тяжелых заболеваниях, поэтому большинство лекарств являются блокаторами, а не активаторами ферментов и рецепторов.
Активатор сделать сложно, но теоретически можно было бы попытаться лечить болезнь Альцгеймера готовым рекомбинатным цистатином C. Но даже такой вариант потребует длительных исследований на людях: белки могут иметь капризную фармакокинетику и работать совершенно не так, как в мышиных моделях, где их продуцируют опухолевые клетки. Правда, можно использовать генную терапию, заставив клетки человека производить повышенные количества цистатина C — но такой подход технически еще сложнее и опаснее в плане развития того же рака. Кроме того, патогенез болезни Альцгеймера слишком сложен, чтобы даже полная элиминация амилоида отключила все звенья этого патогенеза.
Надежду внушает то, что эти звенья тоже исследуются, и уже открыто много альтернативных точек приложения для возможной терапии (см., например, Мутация гена фосфодиэстеразы улучшила память мышей с болезнью Альцгеймера, «Элементы», 04.04.2024), и аналоги цистатина могли бы стать дополнительной опцией в комплексном лечении.
Источник: Xinyan Li, Xiaomei Tang, Jinyu Zeng, Limin Duan, Zhenye Hou, Lanfang Li, Yiqing Guo, Changdong Chai, Jiahao Liu, Ya Wang, Ling-Qiang Zhu, Hao Li, Tongmei Zhang, Yue Wang, Aodi He, Youming Lu. Peripheral cancer attenuates amyloid pathology in Alzheimer’s disease via cystatin-c activation of TREM2. Cell, V. 189, 3, p. 853–871, 05.02.2026.
Сложно найти такой продукт, который не был бы вреден, если съесть его чрезмерно много. Чтобы отравиться кофе, нужно выпить где-то 50–100 чашек — подвиг, непосильный даже для исключительного кофемана.
Исключение: если кофеин в организме плохо расщепляется, могут появиться серьёзные проблемы с сердцем.
Медицинские статистические исследования говорят о том, что пьющие кофе живут в среднем пусть и ненамного, но дольше. Одна из последних работ на эту тему опубликована в JAMA Internal Medicine: в ней сообщается, что из почти полумиллиона британцев среднего возраста, за которыми наблюдали десять лет, любители кофе умирали за эти десять лет на 10–15% реже. И дело не в каком-то специфическом британском образе жизни. Год назад в Public Health Nutrition вышла другая статья, в которой речь шла о жителях Чехии, России и Польши, и выводы были те же: кофе уменьшает риск преждевременной смерти. (Разумеется, в таких исследованиях учитывают и другие факторы, которые могут повлиять на продолжительность жизни.)
Сразу же возникает вопрос, за счёт чего кофе продлевает жизнь, что именно он в организме делает. По словам авторов работы, опубликованной в Annals of Internal Medicine, у любителей кофе лучше работают печень и иммунитет, и вообще у них более здоровый обмен веществ.
Улучшая иммунитет, кофе заодно помогает и сердцу. В прошлом году на сайте «Науки и жизни» рассказывали о статье в Nature Medicine, в которой речь шла о сигнальном иммунном белке под названием интерлейкин-1-бета.
Известно, что чем его больше, тем больше проблем с кровеносными сосудами, с повышенным давлением, и тем выше риск преждевременной смерти от сердечно-сосудистых причин.
Исследователи из Стэнфордского университета показали, что кофеин и продукты его обмена снижают уровень интерлейкина-1-бета. То есть, вмешиваясь в регуляцию иммунитета, кофе (точнее, кофеин) уменьшает фоновое воспаление и тем самым помогает сердцу и сосудам оставаться здоровыми.
Есть также данные, что кофе снижает вероятность диабета 2 типа, рака печени, рака предстательной железы, некоторых видов рака груди и кожи.
Давно известно, что кофе прогоняет сонливость и усталость, улучшает внимание, и что причина — в кофеине. Пока человек бодрствует, в мозге накапливается вещество аденозин, которое играет роль «молекулы усталости». Аденозин связывается со специальными рецепторами на некоторых нейронах, подавляя их активность. Успокаивая нейроны, аденозин вгоняет человека в сон.
Кофеин взаимодействует с теми же рецепторами, что и аденозин. Вытесняя его из рецепторов, кофеин стимулирует выброс нейромедиаторов — веществ, с помощью которых нейроны передают друг другу электрические импульсы. Нейроны начинают работать активнее, и это сказывается не только на внимании, памяти и других высших когнитивных функциях.
Кофеин действует и на те нервные центры, которые регулируют работу сердца, сосудов, лёгких.
Кроме того, кофеин активизирует центры контроля движениями, центры мотивации и удовольствия, входящие в систему подкрепления. (Поэтому в качестве побочного эффекта может появиться кофеиновая зависимость — система подкрепления требует ещё и ещё кофеина.)
Также он стимулирует обмен веществ и взаимодействует с разными ферментами, в том числе и с теми, которые синтезируют сигнальные воспалительные молекулы для иммунной системы. Действие кофеина чувствует на себе весь организм: кофеин помогает не только мозгу, но и мышцам, делая их более выносливыми.
Известно, что он улучшает физкультурные достижения тех, кто ездит на велосипеде, занимается бегом и т. д.
В последнее время, однако, стали появляться работы, в которых говорится о том, что полезные свойства кофе не обязательно связаны с кофеином.
Всё чаще можно услышать, что кофе тормозит возрастные ухудшения памяти и когнитивных функций в целом.
Есть целый ряд эпидемиологических исследований, в которых речь идёт о том, что если большую часть жизни регулярно пить кофе, то риск развития нейродегенеративных заболеваний, вроде болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, будет меньше; причём для болезни Альцгеймера вероятность снижается едва ли не на 20%.
Как известно, такие заболевания возникают от того, что в мозге накапливаются токсичные белковые комплексы. В случае болезни Альцгеймера эти комплексы состоят из бета-амилоида и тау-белка.
Когда у мышей, предрасположенных к альцгеймерической патологии, блокировали кофеином некоторые аденозиновые рецепторы (те самые, которые вводят нас в сон), бета-амилоидных отложений появлялось меньше. Соответственно, память у таких мышей ухудшалась не так сильно, как ожидалось.
Однако блокировать нужно было только определённые рецепторы, потому что если кофеина давали много, то он начинал блокировать всё, что можно, и альцгеймер- симптомы от этого только усиливались.
Что опять же вполне согласуется с исследованиями, в которых у пожилых людей, резко увеличивших потребление кофе, когнитивные функции только ухудшались.
В умеренном количестве кофеин помогает поддерживать в порядке метаболизм глюкозы в мозге — а ведь известно, что нейродегенеративные расстройства связаны с диабетическими изменениями в метаболизме нервной ткани.
В кофе содержится около тысячи разных веществ, и сейчас считается, что своими полезными свойствами кофе, по крайней мере отчасти, обязан растительным полифенолам. Они работают антиоксидантами, успокаивают воспаление, снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний, улучшают межнейронные соединения.
Эксперименты на мышах показали, что кофейные экстракты препятствуют формированию белковых отложений, свойственных как болезни Альцгеймера, так и болезни Паркинсона. При этом проявилась одна особенность: экстракты из обычного кофе и из декофеинизированного работали одинаково хорошо при условии, что кофейные зёрна были сильно обжаренными.
Исследователи пришли к выводу, что дело действительно в полифенолах, причём лучше всего из них работают так называемые фенилинданы — модификации полифенолов, которые получаются при термической обработке.
Понятно, почему лучшие результаты показывали экстракты именно из сильно обжаренных зёрен.
Более того, фенилинданы были единственными веществами, не дававшими появляться отложениям тау-белка (одного из двух белков, которые начинают плохо себя вести при болезни Альцгеймера).
Но и полифенолы — ещё не всё. Летом прошлого года в журнале Phytotherapy Research была опубликована статья сотрудников НИИ физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского МГУ и их коллег из других научных центров России и Франции, посвящённая 3,4-диметоксикоричной кислоте, которая тоже есть в кофе.
Как оказалось, эта кислота мешает полимеризоваться прионным белкам. Прионные болезни сходны с нейродегенеративными: они тоже поражают нервную систему, и причина их — токсичные белковые полимеры, которые образуют массивные отложения в нервной ткани, убивая тем самым нейроны.
Все прионные заболевания — и «коровье бешенство», и болезнь Крейтцфельдта — Якоба, и прочие — вызывает один и тот же белок PrP, у которого есть нормальная, здоровая форма и патогенная. Патогенная форма PrP, столкнувшись со здоровой молекулой, превращает её в патогенную, и эта обращённая молекула присоединяется к токсичному белковому полимеру.
Оказалось, что 3,4-диметоксикоричная кислота связывается с прионным белком PrP и тормозит формирование токсичных комплексов.
Человеческие клетки, с которыми ставили эксперименты, в присутствии кислоты лучше сопротивлялись прионной инфекции.
Конечно, речь идёт пока только о клетках, и в своих опытах исследователи использовали не кофейный экстракт, а чистую 3,4-диметоксикоричную кислоту.
И всё же можно с осторожностью предположить, что она защищает не только клеточные культуры, но и мозг в целом, как от прионных заболеваний, так и от родственных им нейродегенеративных расстройств.
Можно ли сделать из всего этого какие-то выводы? Пожалуй, два: во-первых, кофе не только стимулирует работу мозга, но и защищает его, причём с помощью самых разных соединений. Во-вторых, защитный эффект кофе довольно продолжителен, он не затухает спустя пару часов. Вот если бы и «кофейная» стимуляция мозговой активности тоже длилась долго!
.
Напоследок стоит рассказать о ещё одной статье, опубликованной весной этого года в «Бюллетене экспериментальной биологии и медицины». В ней сотрудники НИИ нормальной физиологии им. П. К. Анохина пишут, что действие кофеина продолжается через поколения. Если беременным крысам регулярно давали кофеинизированную воду, то их детёныши-самцы рождались более подвижными; более того, у них лучше работала пространственная память. Когда таких самцов запускали в водяной лабиринт, где требовалось найти правильный путь и выбраться на плавучую платформу, они выучивали верный путь быстрее, чем другие самцы, рождённые от матерей, которым никакого кофеина не давали.
Получается, что активирующее действие кофеина каким-то образом запечатлевается в потомстве. Здесь стоит вспомнить об эпигенетическом механизме передачи родительского опыта детям, когда некие события в окружающей среде так изменяют регуляцию родительских генов, что и у потомков эти гены остаются в отрегулированном состоянии.
Такой тип генетической регуляции можно уподобить молекулярным «рубильникам», которые у детей остаются в том же положении — «вкл.» или «выкл.», — что и у родителей. Не исключено, что эпигенетические механизмы таким же образом продлевают действие кофе и у людей.

В конце далёких девяностых, когда в стране ещё был бардак и хаос, мы переехали жить к моей бабушке. По заверениям родственников этот вариант отстреливал сразу толпу зайцев - решение жилищного вопроса для нашей семьи, ожидающей пополнения и догляд за бабушкой с пышно цветущим альцгеймером. После смерти дедушки бабушка насторожила всех своим странным поведением - она была как будто в тумане, плохо осознавая происходящее вокруг. "Да вот таблетки остались от Толечки, не выбрасывать же. Я их допью." - философски сообщила она на расспросы. Трофейные таблетки выкинули, но проблему альцгеймера это не решило никоим образом. Приглядывать за ней действительно было уже необходимо, так что мы собрали свой немногочисленный скарб и переехали к ней.
Одной рукой бегая с ребёнком, второй рукой работая на разовых заказах по дизайну, третьей я ловила бабушку, норовящую уйти из дома неглиже и в валенках. По ночам она гоняла "людей, ходящих по коридору" и резала одежду в лоскуты, так что спать из-за этой кутерьмы мне хотелось безмерно и на постоянной основе. Как-то утром, после подозрительно тихой ночи, я зашла на кухню и обнаружила сидящую на полу бабушку. Она озадаченно смотрела на свою руку и именно в этот раз старалась не шуметь, рука была сломана и прихотливо изогнута загзагом в районе запястья.
В приёмном отделении больницы царило запустение - вокруг были облупившиеся стены, пожившие лавочки для больных и одна замотанная вдребезги врач. Бабушка норовила сбежать и вообще утверждала что рука всегда такой была, денег на что-то более солидное у нас не водилось абсолютно. Мужу в этот момент времени платили обещаниями, моих подработок и пенсии бабушки хватало на пайку для всех, но в расчёте "окорочок Буша" на ведро воды.
Посмотрев на руку, затем на бабушку и сгоняв нас на рентген, врач обратилась ко мне: "Пойдёмте, будете ассистировать." Видимо, тогда с персоналом в больнице было особенно туго. Ёрш твою медь через коромысло, вот к такому жизнь меня точно не готовила. Мы зашли в большой зал и в четыре руки взгромоздили сопротивляющуюся бабушку на обшарпанный, как и вся обстановка больницы, стол.
Врач шустро обколола руку обезболивающим и приказала мне держать тут. Охренев вдребезги от происходящего, я держала в указанном месте и успокаивала бабушку, внутри запястьяв процессе совмещения что-то похрустывало. Врач посмотрела на меня: "Вы как?" В обмороки если я и падала, то обычно после окончания мероприятий. "Раньше нужно было спрашивать." - быть ассистентом хирурга-травматолога мне не понравилось раз и навсегда.
В последующие дни дома воцарилась тишина - бабушка не гоняла привидения и отбросила затею резать одежду, с упорством термита она отколупывала гипс всем, что подворачивалось под руку. Гипс держался как мог, но всё-таки по кусочкам отваливался. Уговоры и запреты не помогали, вытащить её в любую больницу во второй раз мирным путём не было никакой возможности и рука так и срослась изогнутой. А уже через какое-то время бабушка слегла окончательно, полностью погрузившись в свой воображаемый мир и узнавая только меня.
Так я внезапно оказалась ассистентом врача на совмещении обломков костей. И что это вообще было - до сих пор остаётся загадкой, как меня туда пустили с немытыми лапами и даже без халата.
Знакомый невролог, который специализируется на паркинсоне, альцгеймере и подобном, рассказывал, что был у него как-то пациент, которому препараты помогали в целом, но давали побочный эффект в виде галлюцинации: к нему на балкон каждый день приходила голая девушка с собачкой. Причем тот сам медик и отдает себе отчет, что это глюк. И вот доктор его спрашивает, мол, сильно ли беспокоит - будем корректировать терапию или потерпите? Эффект-то по основному заболеванию хороший.
- Доктор... - отвечает пациент. - Мне 76 лет. Каждый день ко мне на балкон приходит красивая молодая девушка! Голая! Разве меня это может беспокоить?!.. Да пусть остается! Ну если только дадите мне таблетку от собаки.